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2022-11-26 11:03:48 heminbo888 0

首页-玩家时代2娱乐-玩家时代2平台【注册登陆】报道,双环[1.1.1]戊烷(BCP)是一种具有三维立体结构的桥环骨架,其作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体,已经在药物化学领域得到广泛的应用。一般而言,将BCP基团引入到类药分子当中,会极大的改善它们的理化性质,例如水溶性、细胞膜渗透性和代谢稳定性等。随着BCP结构应用范围的不断扩展,其合成方法的研究也受到了人们的持续关注。

自1964年,Wiberg等首次合成BCP衍生物以来,人们已经开发出了多种构建BCP骨架的方法。其中比较具有实用价值和扩展性的方法有两类:一类是双环[1.1.0]丁烷的插碳反应,另一类是[1.1.1]螺浆烷的开环反应。此外,近两年来,人们又发展了一些其他新颖的方法来构建手性或者多取代的BCP衍生物。这些方法的应用,极大地丰富了BCP化合物的多样性。本文对上述BCP主要的合成方法和策略进行总结。


1 双环[1.1.0]丁烷的插碳反应


双环[1.1.0]丁烷的插碳反应是合成BCP衍生物最早的方法之一,由Wiberg等于1965年完成(图1)。他们发现亚甲基卡宾可以与双环[1.1.0]丁烷(1)发生插碳反应生成BCP化合物2。但是该反应收率较低,仅有1%。随后,Applequist等对该反应条件进行优化,通过二卤卡宾与双环[1.1.0]丁酯(4)反应,能以较好的收率得到BCP衍生物6。然而,由于合成化合物4的路线较长,该方法的应用受到了限制。

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Figure 1 Synthetic route of compound 2 (A) and compound 6 (B)


目前,该方法主要应用于2-取代BCP衍生物的合成当中。例如,Ma等和Bychek等分别以三甲基甲硅烷基2-氟磺酰基-2,2-二氟乙酸酯和三甲基(三氟甲基)硅烷作为二氟卡宾的来源,与双环[1.1.0]丁烷(8)进行插碳反应,合成了系列2,2-双氟取代的BCP衍生物(图2)。

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Figure 2 Synthesis of difluoro-substituted bicyclo [1.1.1] pentanes

2 [1.1.1]螺浆烷的开环反应


[1.1.1]螺浆烷的开环反应是合成BCP衍生物应用最为广泛的方法。[1.1.1]螺浆烷具有很大的环张力,其桥头C1-C3中心键的距离只有1.59 Å。基于其特有的结构特征,[1.1.1]螺浆烷也展现出了非常全面的反应性,即无论是自由基、亲核试剂或者亲电试剂,均可以和[1.1.1]螺浆烷发生开环反应,这为BCP衍生物的合成提供了广阔的空间。

2.1 [1.1.1]螺浆烷的合成

1982年Wiberg等以1,3-二溴双环[1.1.1]戊烷(11)为原料,经分子内偶联反应首次对[1.1.1]螺浆烷(10)进行了合成。然而其收率很低,难于大规模的制备。1985年,Semmler等以商品化的1,1-二溴-2,2-二(氯甲基)环丙烷(12)为底物,在甲基锂的作用下,成功地将[1.1.1]螺浆烷的合成收率提高到70%(图3)。值得关注的是,[1.1.1]螺浆烷的稳定性差,在使用它的时候一般需要现制现用。


Figure 3 Synthetic route of [1.1.1] propellane


2.2 自由基介导的开环反应

自由基介导的[1.1.1]螺浆烷开环反应一直以来是人们研究的热点。相关研究表明,[1.1.1]螺浆烷中的电荷转移键(中心键)在自由基引发剂的作用下生成双环戊基自由基(具有良好的热力学和动力学稳定性),然后在各种自由基捕获剂的存在下可以得到结构多样的BCP衍生物。


2.2.1 三乙基硼烷介导下的自由基反应


2018年,Caputo等报道了三乙基硼烷引发的[1.1.1]螺浆烷与卤代烷的原子转移自由基加成开环反应(图4),成功合成系列BCP卤化物。随后,作者以BCP碘代物为原料,先将其锂化,然后成功地进行了多种官能团的转化,这为复杂结构BCP衍生物的构建奠定了基础。


Figure 4 Synthesis of BCP analogues via triethylborane-initiated radical addition A:Synthesis of highly functionalized 1-halo 3-substituted BCP derivatives; B:BCP iodide functionalization


2.2.2 可见光参与的自由基反应


2019年,Nugent等首次报道了可见光催化下[1.1.1]螺浆烷与有机卤代烷烃的自由基开环反应。该反应以fac-Ir(ppy)3作为光催化剂,新戊腈作为溶剂,在蓝光照射下得到多种碘代BCP衍生物。该反应条件温和,收率高,底物适用性广,非常适用于化合物的后期修饰。在此基础上,该课题组发现BCP碘代物在铁的催化下,可以直接与芳基或杂芳基格氏试剂发生熊田交叉耦合反应,从而高效地制备1,3-双碳基取代的BCP衍生物(图5)。

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